Placebo är varje form av terapi som medvetet eller omedvetet ordineras av en läkare eller annan behandlare eller ges av en lekman för behandling av symtom eller sjukdomar, men som i själva verket saknar specifik effekt på de symtom eller den sjukdom som behandlas.

En injektion ger överlägset störst placeboeffekt.

Schemat förklaras närmare i texten.

Färgen är avgörande för effekten av placebo.

999 anordnade SBU en konferens om placebo (latin, jag vill behaga). Presentationerna vid denna konferens samlades senare i en bok som ingår i SBU:s publikationsserie (1). Denna skrift, som borde läsas av alla verksamma med interventioner inom hälso- och sjukvården, ger en utmärkt översikt av ämnet placebo genom att beskriva fenomenet ur ett biologiskt-medicinskt, historiskt-kulturellt samt etiskt-legalt perspektiv. I nedanstående kommer valda delar ur denna bok att refereras, ett urval andra publikationer liksom några personliga reflektioner som kan vara av intresse för en ortoped.

Bakgrund
När man på mitten av 50-talet började utveckla den dubbel-blindade randomiserade studien uppmärksammades att även den ”overksamma drogen” ofta hade positiv effekt. Detta diskuterades i ett klassiskt arbete av Beecher (2). Sedan dess har mycken kraft ägnats åt att försöka ge företeelsen en verbal definition liksom att förklara de bakomliggande mekanismerna för fenomenet. En allmänt och fortfarande accepterad definition publicerades av Shapiro 1968 (3) ”Placebo är varje form av terapi som medvetet eller omedvetet ordineras av en läkare eller annan behandlare eller ges av en lekman för behandling av symtom eller sjukdomar, men som i själva verket saknar specifik effekt på de symtom eller den sjukdom som behandlas”.
Ett flertal olika mekanismer har föreslagits påverka placebo. Initialt hävdades att en speciell personlighet var nödvändig för att placebo skulle kunna verka. Denna hypotes har inte kunnat bekräftas. Varken social tillhörighet eller olika personlighetstyper har kunnat relateras till placebosvar. Andra faktorer som diskuterats är den behandlades förväntningar, betingade reflexer och neuro-psyko-immuno-fysiolgiska effekter. Dessa har sitt ursprung i att sådana variabler kunnat relateras till svar i hjärnan vid placebbehandling. Detta har framgångsrikt studerats i Sverige. 2002 kunde Petrovic och medarbetare med PET-kamerateknik visa att när injektion av placebo respektive morfin ges som smärtstillande innan kroppen smärtstimuleras med varm platta, överensstämmer båda behandlingarnas endorfinsvar i hjärnan (4). I detta, liksom andra liknande placeboförsök fick försökspersonerna informationen att de skulle testa två olika smärtstillande droger. Man förväntade sig alltså att båda skulle vara verksamma. Förväntans betydelse har studerats hos patienter med behandling för att öka överlevnaden efter hjärtinfarkt. Det visade sig att både de som behandlades med aktiv substans och de som fick placebo förbättrade sin överlevnad, vilket tillskrivs den förväntan man har på en behandling (5).
Till andra placebo-relaterade faktorer hör studiedesignen. Shapiro och Shapiro (6) har hävdat att placeboeffekten är lägst i dubbelblindade RCT och högst i okontrollerade studier. På samma sätt har visats att en kapsel har större effekt än ett piller men att en injektion har störst effekt. Också form, färg, utseende och namn har betydelse. Exempelvis uppfattar allmänheten i västvärlden att en vit tablett är bäst mot smärta, en gul känns stimulerande och gråa eller röda som lugnande (7). Detta är sannolikt kulturellt beroende.
Det ligger i sakens natur att placebo är svårt att studera djurexperimentellt. Emellertid, när det gäller betingning har ett spännande försök gjorts på möss med systemisk lupus erythematosus. Dessa möss behandlades med den immunhämmande drogen cyklofosfamid vilket ökar deras överlevnad. När möss som använt drogen en tid fick sockerpiller hade de fortsatt förbättrad överlevnad. De uppvisade också mindre njurskador vilket talar för någon form av betingning av den immunhämmande effekten (8).
Något som diskuterats när det gäller att fastslå placebo och dess storlek vid behandling är i vad mån hänsyn tagits till tillståndets naturalförlopp, vilket oftast betyder spontan förbättring. För att bedöma detta behövs förutom aktiv drog och placebo också en grupp som följs utan behandling. Detta ökar antalet inkluderade subjekt liksom kostnaderna varför denna studiedesign är ovanlig. Specifikt inom ortopedin är att många tillstånd som behandlas gör ont. Emellertid, smärta är svår att mäta, genesen och de bakomliggande mekanismerna till smärtupplevelse är dåligt kartlagda, liksom har dessa åkommor en betydande grad av självläkning. Detta gör att urvalet till de olika interventionsgrupperna riskerar att bli inhomogent vilket försvårar tolkningen av utfallet. Och som nämnts, saknas obehandlad kontroll. Dessa hinder till trots har det inom ortopedin, liksom i andra specialiteter, funnits exempel på att vedertagen behandling med ofullständig dokumentation kunnat avskrivas efter utvärdering i väl genomförda studier.

EBM
Det är inte kontroversiellt att påstå att många behandlingar inom medicinen idag inte vilar på solid vetenskaplig grund. Ofta används begreppet EBM (evidensbaserad medicin) liktydigt med vetenskaplig grund. Detta beror sannolikt på att medicin av tradition ska bygga på ”vetenskap”. Det blir tydligt när man på svenska nätet söker under ”evidensbaserad medicin”. Här beskrivs framförallt hur publicerade artiklar kan graderas utifrån vetenskaplig kvalitet (http://www.sbu.se). ”Grundvalen för evidensbaserad medicin är den systematiska översikten. Här används en strikt metodik för att finna, granska och kvalitetsgradera relevanta studier vars resultat sammanfattas, kvantitativt när så är lämpligt och möjligt, i form av en metaanalys.”
”Evidensbaserad medicin handlar om att fatta beslut om patienters utredning och behandling på basen av bästa tillgängliga vetenskap, sammanställd på ett systematiskt sätt. En central metod för kunskapshantering inom den evidensbaserade medicinen är därför den systematiska översikten, systematic review (http://www.lakartidningen.se/pdf/abc_2726.pdf).
I detta avseende formuleras EBM bättre på engelskspråkiga sidor: “EBM is the integration of clinical expertise, patient values, and the best evidence into the decision making process for patient care. Clinical expertise refers to the clinician’s cumulated experience, education and clinical skills. The patient brings to the encounter his or her own personal and unique concerns, expectations, and values. The best evidence is usually found in clinically relevant research that has been conducted using sound methodology” (http://www.hsl.unc.edu/services/tutorials/ebm/index.htm).
Självklart ökar trovärdigheten i bättre designade studier. Det är dock viktigt att lyfta beslutsunderlaget för en intervention ett steg upp, för att inte tappa bort ”helhetsperspektivet” på den individ som ska behandlas. Om detta kan sägas mycket och är inte fokus i denna artikel, men för att få ett bättre perspektiv på placebo måste man inse att vi idag inte kan förklara allt som sker inom en individ i strikt vetenskapliga termer. Vi får inte glömma att åderlåtning var något som togs på blodigt allvar för inte så länge sedan, idag skrattar vi åt detta. Åt vad kommer man att skratta i framtiden?
För att enkelt åskådliggöra tänkbara utfall av en intervention i förhållande till EBM kan ett enkelt fyrfältsdiagram användas (se nästa sida).
Överst till vänster finns då alla interventioner som är evidensbaserade och ger nöjda patienter. Det senare kan mätas med exempelvis frågeformulär för hälsorelaterad livskvalitet som EQ-5D (http://www.euroqol.org). Om alla interventioner tillhörde denna ruta skulle allt vara frid och fröjd. Rutan nederst till vänster skiljer sig från den förra genom att innehålla patienter som inte blir nöjda trots att evidens för ingreppet finns. Predikterande faktorer för detta utfall behöver identifieras, något som också pågår avseende höftplastiker vid artros (9). Rutan nederst till höger är ett sorgligt kapitel. Hur många individer den innehåller har vi inte stor kunskap om. Inom ortopedin kan man misstänka att artroskopier vid så kallad meniskskada hos den medelålders populationen med knäsmärtor är ett sådant ingrepp. Senare studier har visat att denna patientgrupp inte är nöjd upp till fyra år efter operationen (10, 11). När det gäller artroskopier vid senare stadier av artros har nyligen visats att ingreppet inte tillför något jämfört med placebo (12).
Den ruta som kanske är av störst intresse för denna artikel är den överst till höger. Här finns alla de som genomgår en intervention och blir nöjda utan att behandlingen har vistas ha säkerställd specifik effekt. Här kan man misstänka att placebo spelar en avgörande roll. Hit hör behandlingar där det är svårt att från litteraturen få ett enhetligt svar om interventionen är EBM. Exempelvis kan nämnas olika former av sprutor för ”inflammatoriska” tillstånd i och utanför leder liksom operation mot mer eller mindre oklara smärttillstånd.
För att bättre kunna utvärdera utfallet i hälsorelaterad livskvalitet har ett antal kvalitetsregister startats i Sverige. Inom ortopedi kan nämnas höftplastik-, knäplastik-, korsbands- och ryggregistret (http://www.nko.se/se/index.php). En stor brist i dessa register är att de endast registrerar utfall av kirurgisk intervention. Även om övertygelsen är stor att det kirurgiska ingreppet har specifik effekt kan det inte alltid anses visat att så är fallet. Särskilt eftersom många ingrepp görs på smärtindikation och ju genesen och mekanismerna till smärtan oftast är okänd. Det är således inte alltid självklart om patienter som genomgått intervention och är nöjda tillhör rutan överst till vänster eller höger.

Ett urval icke operativa ortopediska interventioner där placebo har en roll
Avsikten med denna artikel är inte att ge en sammanfattning av litteraturen avseende behandling av olika ortopediska smärttillstånd. Det finns utmärkta sådana redan. Genom att citera några ges dock perspektiv på svårigheter att bestämma vad som är EBM liksom om den betydelse som placebo kan spela. En intervention som är av intresse för ortopedin är en eventuell antiinflammatorisk effekt av ultraljud. Detta har undersökts efter tandextraktion. Man studerade effekten av ultraljud mot kinden med rörlig applikator (massage), inget ultraljud och rörlig applikator, inget ultraljud och orörlig applikator, inget ultraljud och rörlig applikator där patienten håller i applikatorn samt ingen behandling (13). Alla i behandlingsgrupperna fick reda på att de skulle få ultraljud för att minska svullnad och inflammation. I de tre första grupperna erhölls signifikant förbättrade kliniska variabler vilket visar på placebos betydelse. Men dessutom fick dessa tre grupper lägre CRP, vilket åter visar att placebo förmår påverka kroppsliga funktioner. Är det etiskt försvarbart att ordinera ultraljud vid oklara ”inflammatoriska” smärttillstånd om effekten är av ospecifik natur?
Ett annat område är magnetfältsbehandling för läkning av tibiafrakturer. Efter att denna metod testats under placebokontrollerade former kunde den avskrivas (14).
Placeboeffektens betydelse vid knäledsinjektioner hos patienter med smärtsam knäartros undersöktes elegant redan 1958 (15). Man jämförde den symtomatiska effekten av en injektion med kortison, lokalbedövning eller koksalt, samt stick med spruta där kolven borttagits. Det senare betyder att hela ritualen med injektion kunde genomföras utan att något sprutades in i leden. Varje grupp innehöll cirka 30 patienter. Alla grupper förbättrades likvärdigt, med det vanligen förekommande ”placebo”-utfallet; 2/3 blir bättre.
När det gäller betydelsen av kortisoninjektioner för skulderproblem är svårigheterna att komma till slutsats också stor (http://www.thecochranelibrary.com). Avseende behandling av epikondylit kan en slutsats i ett alldeles färskt arbete citeras ”Physiotherapy combining elbow manipulation and exercise has a superior benefit to wait and see in the first six weeks and to corticosteroid injections after six weeks, providing a reasonable alternative to injections in the mid to long term. The significant short term benefits of corticosteroid injection are paradoxically reversed after six weeks, with high recurrence rates, implying that this treatment should be used with caution in the management of tennis elbow (16). Inte förvånade har “wait and see” sämst resultat. Dock betyder inte detta att effekten i behandlingsgrupperna är specifik!
Sammanfattningsvis kan konstateras att trots mångårig klinisk dokumentation av knäledsinsprutningar med tuppkamsextrakt liksom kortisoninjektioner vid ”inflammatoriska” smärttillstånd där många väldesignade studier inte kunnat påvisa någon säkerställd specifik behandlingseffekt, används sådana behandlingar fortfarande (www.thecochranelibrary.com). Självklart är det dock så att även om det idag är oklart vilka orsaker vid sidan av placebo som ligger bakom de positiva effekter som beskrivs hos vissa patienter, kommer kanske morgondagen att ge oss ökad förståelse.

Ett urval operativa ortopediska interventioner där placebo kan ha en roll
”Ont ska med ont fördrivas”, detta välkända uttryck kan användas för att fundera kring knivens starka betydelse för utfallet vid kirurgi. Det har hävdats att kirurgen med sitt vanligen extroverta och entusiastiska sätt anses ha större placeboeffekt än andra specialister (17). Omvänt, en negativ hållning till ingreppet försämrar troligen utfallet också i placebogruppen (18). Dessutom, om patienten får medverka i valet av operationsmetod förstärks sannolikt placeboeffekten (19). I förhållande till antalet publikationer om placebo och droger är antalet placebokontrollerade kirurgiska studier av naturliga skäl tunt. Icke desto mindre har flera av de befintliga studierna förändrat kirurgisk rutin som betraktats specifikt verksam vilket manar till eftertänksamhet. Inom bukkirurgin har många operationer använts på vaga indikationer, som bukvädring vid intraabdominell tuberkulos, nefro- och cekopexi liksom olika behandlingar av kroniska magsår (19, 20).
På 60-talet förespråkades borttagande av glomus caroticum vid astma (21). Genom randomiserade studier med shamoperation har man kunnat visa att detta inte har effekt (22, 23). Det som är intressant med den senare studien är att den visar att oberoende av metod så förbättrades 2/3 delar av patienterna. Denna siffra är viktig att komma ihåg när man värderar okontrollerade studiers resultat av olika former av kirurgisk intervention. På samma sätt har man genom shamoperation kunnat avskriva kirurgi mot processus mastoideus vid morbus Meniere liksom arteria mammaria interna ligatur vid angina pectoris (24, 25).
Inom området ortopediska operationer och placebo finns inte många studier. Den mest kända torde vara den av Moseley et al. som undersökte artroskopisk behandling av patienter med knäartros (12). I denna studie randomiserades patienter med knäartros till tre grupper, 1) artroskopisk debridement (bortslipning av ojämnheter, osteofyter etc.), 2) ledlavage med koksaltlösning och 3) små genomstick av huden. Det vill säga vid yttre betraktelse hade alla patienter likvärdiga ärr efter interventionerna.
Alla patienter sövdes på operation.
Utvärderingen visade att alla grupperna förbättrades likvärdigt.
Steloperationer i ryggen är ett annat område där orsaker till kirurgiskt utfall är svårbedömda. Bara det faktum att lumbar fusion ger 5033 träffar på nätet gör att man anar oråd (exempelvis osteoarthritis ger endast knappt 7 gånger fler träffar). I några uppmärksammade svenska studier har det kirurgiska utfallet vid fusionskirurgi i ländryggen utvärderats. I en första studie jämförde man kirurgi mot naturalförloppet och i en andra undersökte man om olika instrumentering hade någon betydelse för utfallet (26, 27). Inte överraskande blev de som opererats signifikant bättre än de som inte opererats. Dessvärre saknas i denna studie en sham-operation, något som i studier som ovan refererats till varit nödvändigt för att visa att utfallet av kirurgin mest berodde på ospecifik effekt. Någon skillnad mellan olika typer av instrumentering kunde inte heller påvisas. Vad som kanske är mest intressant är att antalet patienter som graderar sig bra eller mycket bra efter kirurgin ligger mellan 60-68%. Således precis i det intervallet som man tidigare kunnat visa att en ospecifik kirurgisk effekt bör hamna i. Någon ytterligare uppföljning av dessa patienter finns inte publicerad.

Diskussion
Ett citat från Martin Ingvar ur SBU:s bok (1) utgör en bra inledning på diskussionen. ”Detta belyser att placeboeffekt kan vara en tillgång som sannolikt är delvis outnyttjad inom skolmedicinen. Utvecklingen av systemtänkande och helhetssyn inom skolmedicinen har förvisso hämmats av en avvaktande och korrekt hållning mot närliggande verksamheter där den teoretiska underbyggnaden har en lägre dokumentationsnivå och ofta är uppblandad med rent geschäft. En strikt mekanistisk syn med krav på enkla samband mellan orsak och verkan har stora fördelar, men den har också hämmat utvecklingen av vår kompetens att göra helhetsbedömningar och att behandla. Beteendeförändringar i komplexa system låter sig inte förutsägas av förändringar i enstaka delar av systemet. Än så länge är dessutom våra modeller för sytempåverkan av olika medicinska interventioner alltför trubbiga för att i alla lägen ge oss korrekt ledning.”

Placebo kan bli nocebo
Det är viktigt att ha förståelse för att i vår patientkontakt kommer förutom den effekt som är relaterad till vår specifika behandling, också en ospecifik effekt att verka. I värsta fall skapar den senare effekten skada och kallas då enligt senare språkbruk i analogi till placebo för nocebo (jag vill skada). Den ospecifika effekten beror på vår attityd, vår egen tro på behandlingen, hur vi ger prognos avseende tillståndet liksom hur alla dessa variabler kommuniceras med patienten. Kommunikationens ibland subtila betydelse har elegant vistats i en studie där smärthämning av placebo med naloxon undersöktes efter tandextraktion (28). I två försök fick försökspersonerna samma information. I det första försöket visste försöksledaren att det fanns en chans på tre att någon aktiv smärtstillning skulle ges. Däremot i det andra försöket gavs ingen smärtstillning alls. I det första försöket kunde placeboeffekt mätas, men däremot inte i det andra. Själv minns jag ett tillfälle när patienten frågade mig om glukosamin vid artros. Trots bemödande att ge objektiv information kom patientens skoningslösa efterföljande fråga, ”Men varför tror inte doktorn på behandlingen?”

Kirurgi som placebo
Om placebo är en av våra starkaste droger, på vilket sätt och under vilka former är det etiskt korrekt att använda den. Vårt mål blir ju trots allt oftast att lindra. Å ena sidan är det lätt att inse att kirurgiska shamoperationer i studier kan vara svåra att försvara. Å andra sidan om framgången av en kirurgisk behandling till största delen kan misstänkas vila på placebo är det försvarbart att inte utreda detta? Om det är en vanligt förekommande åtgärd torde antalet postoperativa komplikationer kunna skapa mycket lidande. Ingrepp som inte uppnår mer än 2/3 nöjda patienter borde nog kontrolleras mot sham-operation. Detta under förutsättning att patienterna inte utsätts för ökad risk, att fördelarna med kunskapen står i relation till riskerna samt att patienterna på sedvanligt sätt givit sitt medgivande att delta i en sådan studie.

En bra läkare kan kommunicera
Studier som kan öka vår förståelse om hur framgångsrik den ospecifika effekten har förutsättning att bli kan delvis fås från undersökningar av hur allmänheten uppfattar en bra läkare (29, 30).
Inte oväntat anses kliniskt omdöme och yrkesskicklighet vara viktigast medan vårdslöshet och slarv hamnar längst ned på listan. Vad som också är intressant är sambandet mellan patientens belåtenhet med besöket och kommunikationen med läkaren, liksom betydelsen av att läkaren är uppmärksam, har inlevelseförmåga, kan ge begriplig information samt inte är stressad.
Allt detta mynnar ut i några råd (1).
1. Betrakta patienten ur ett helhetsperspektiv, dvs sträva efter ett bio-psyko-socialt synsätt.
2. Sträva efter en professionell hållning.
3. Vid läkar-patientmötet:
Klargör anledningen till konsultationen och patientens föreställningar om sitt tillstånd och förväntningar inför besöket.
4. Gör en noggrann undersökning av patienten.
5. Sträva efter samsyn och samförstånd i handläggningen, så att patienten är med på och tror på den. Utnyttja därvid patientens eventuella tidigare positiva erfarenheter av sjukvårdskontakt.
6. Ge klara och begripliga besked i positiv anda (peka på möjligheter) till patienten om tillståndet, dess förlopp och handläggning. Kontrollera gärna att informationen gått fram (be patienten upprepa den).

Placebo kapar vårdköer?
För att avslutningsvis återknyta till titeln kan det sägas att den ortoped vars utkomst är relaterad till antalet gjorda kirurgiska interventioner kan ha anledning att frukta att vår ökade kunskap om placebo, hur vi kan använda fenomenet och kan styra över det i vår kliniska vardag kan komma att påverka hans utkomst. Sjukvårdspolitiker däremot kan sannolikt glädjas åt att förutsättningar finns att kapa köer när vi bättre förstår vilka som ska behandlas, hur de ska behandlas och vilken tidpunkt i sjukhistorien som är optimal för behandling. Speciellt vid kirurgi gäller att åtgärda rätt patient vid rätt tidpunkt. n

Leif Dahlberg är lektor vid Universitetssjukhuset MAS i Malmö

Referenser
1. Boström H, Dahlgren H. Liber, SBU 2002;154.
2. Beecher HK. JAMA 1955, 1602-1606.
3. Shapiro AK. Psychiatr Q 1968, 653-695.
4. Petrovic P et al. Science 2002, 1737-40.
5. Horwitz RI, Horwitz SM. Arch Int Med 1993, 1863-1868.
6. Shapiro AK, Shapiro E. Harvard University Press, Cambridge, Massachusetts 1997, 12-36.
7. Bruhn JG. Svensk farmaceutisk tidskrift 1987, 91:3.
8. Ader R, Cohen N. Science 1982; 1534-36.
9. Dahlberg L et al. 2007 ORS, 250.
10. Roos EM et al. Artroscopy 2000, 619-26.
11. Ericsson YB et al. Arthritis Rheum 2006, 946-52.
12. Moseley JB et al. The New England Journal of Medicine 2002, 81-88.
13. Hashish I et al. Pain 1988, 303-11.
14. Barker AT et al. Lancet 1984, 994-996.
15. Miller JH et al. J Bone Joint Surg Br 1958, 636-43.
16. Bisset L et al. BMJ, 2006, 927-8.
17. Balint M. The doctor, his patient and the illness. Pitman, London 1964.
18. Beecher HK. JAMA 1961, 1102-07.
19. Johnson AG. Lancet 1994, 1140-42.
20. Wangensteen OH et al. JAMA 1962, 439-44.
21. Nakayama K. Dis Chest 1961, 595-604.
22. Overholt RH. New York J Med 1963, 3372-3380.
23. Curran WS, Graham WGB. Am Rev Resp Dis 1971, 566-568.
24. Thomsen J et al. Arch Otolaryng 1981, 271-277.
25. Diamond EG et al. Am J Cardiology 1960, 484-486.
26. Fritzell P et al. Spine 2001, 2521-32, 2532-4.
27. Fritzell P et al. Spine 2002, 1131-41.
28. Gracely RH et al. Lancet 1985, 43.
29. Price PhB et al. J Med Education 1971, 229-237.
30. Henriksson M, Floman L-E. Nord med 1987, 28.

© Copyright Ortopediskt Magasin.