Antalet syntetiska bensubstitut har under senaste åren ökat mycket snabbt. Inom en snar framtid kommer dessa sannolikt att till stor del ersätta konventionell bentransplantation.

Figur 1a: Lateral tibiakondylfraktur med nedpressning av ledytan. Konventionell frontal röntgen (vänster) och datortomografi (höger).

Figur 1b. Posteopertiv röntgen. Ledytan har reponerats och frakturen fixerats med konventionell metall samt cirka 6 ml calciumfosfat cement som injicerats för att fylla ut den subchondrala bendefekten. Patienten tilläts fri belastning två veckor efter operationen.

Figur 1c. 6 månader senare har frakturen oförändrat läge och är läkt. Ingen synbar resorption av den insatta calciumfosfat cementen har ännu skett.

Figur 2a. Humeruspseudartros hos patient som initialt behandlades med ortos. På grund av utebliven läkning utfördes operation med märgspik. Mer än ett år senare var frakturen fortfarande inte läkt. Patienten hade smärtor och instabilitetskänsla.

Figur 2b. 4 månader efter reoperation med platta samt rhBMP-7 är pseudartrosen läkt. Dessutom ses benbildning i omkringliggande muskulatur (lilla bilden) vilket möjligen orsakats av bristande inneslutning av BMP till själva pseudarthros området.

Autolog bentransplantation är en vanlig åtgärd i samband med frakturkirurgi. Generellt kan man se två huvudsakliga indikationer. Den ”mekaniska” när bentransplantatet används som byggmaterial för att ersätta förlorat ben samt den ”biologiska” som innebär att man drar fördel av benvävnadens tillväxtfaktorer för att stimulera till läkning. Tyvärr har autolog transplantation nackdelar i form av smärta från tagstället, ofta undermålig styrka samt begränsad tillgång ifall upprepad kirurgi blir nödvändig. Benvävnad från andra personer, allograft, är näst efter autograft fortfarande det vanligaste byggmaterialet vid defekter i skelettet. Tyvärr finns det nackdelar även med allograft i form av viss immunologisk reaktion, varierande kvalitet, dålig eller ingen benbildande funktion samt risk för överföring av smitta från donator till mottagare.

Flera tekniska genombrott
Begränsningarna och nackdelarna med bentransplantat har gjort att intresset sedan länge riktats mot syntetiska bensubstitut. Det är dock först under de senaste åren som ett antal tekniska genombrott inneburit att man lyckats framställa ett stort antal substitut med mycket lovande egenskaper.
De olika produkterna kan grovt delas in i så kallade osteokonduktiva samt osteoinduktiva material. I den konduktiva gruppen ses främst olika typer av calciumfosfat samt calciumsulfatprodukter med avsikt att fylla ut defekter i samband med till exempel lednära frakturer. I den induktiva gruppen ingår olika tillväxtfaktorer som rekombinant BMP samt PDGF, avsedda för stimulering av bennybildning.

Osteokonduktiva material
Calciumfosfat
Kemiskt liknar dessa mineralfasen i benvävnad. De enklaste varianterna har funnits ganska många år i form av förformade block eller granulae för att fylla ut defekter. Under senare år har man emellertid lyckats framställa calciumfosfat som sprutas in i benet för att fylla ut hålrum till exempel vid lednära frakturer.
Efter injicering stelnar materialet inom några minuter, utan värme avgivning, varefter det har en mekanisk styrka som bra spongiöst ben, eller till och med bättre. Denna typ av calciumfosfatcement resorberas och ersätts helt eller delvis av ben genom en cellmedierad process ungefär som normal benremodellering.
Processen tar flera år och de får därför ses som semipermanenta substitut.

Calciumsulfat
Användes första gången som bensubstitut för mer än hundra år sedan. Kemiskt i stort sett liktydigt med gips. Fram till nyligen har calciumsulfat tillverkats som förformade block eller pellets för utfyllnad av defekter. Dessa förformade calciumsulfatprodukter har en dålig mekanisk styrka samt en snabb resorption som närmast påminner om upplösningen av socker i vätska. Helt nyligen introducerades de första injicerbara calciumsulfatprodukterna vilka anges ha bättre styrka än de förformade produkterna. Resorptionen för de injicerbara produkterna är fortfarande relativt snabb vilket ställer stora krav på den benbildande förmågan hos patienten för att undvika att nytt hålrum uppstår i benet.

Bioglas
Består av kalcium, fosfor och silikat. Genom att variera proportionerna av de olika beståndsdelarna kan man få produkter som är alltifrån snabbt resorberbara till permanenta. Bioglas är framförallt osteokonduktivt, men i vissa kompositioner har man diskuterat en viss inducerande förmåga.

Osteoinduktiva material
Demineraliserad benmatrix (DBM)
Dessa är inte syntetiska utan framställs genom demineralisering av cortikalt donatorben. Den beninducerande funktionen kommer från det stora antal proteiner som finns i den organiska delen av benvävnad. Det anses att frisättandet av dessa tillväxtfaktorer underlättas av demineraliseringen. På grund av att mineralfasen tagits bort har dessa material ingen strukturell styrka utan avsikten är endast att stimulera till benbildning. Sedan flera år har DBM därför använts som alternativ till bentransplantat för att stimulera till läkning av svårare frakturer.

Benmorfogenetiskt protein (BMP)
Flera, men långt ifrån alla, av de olika typer av BMP som hittills karakteriserats har en betydande roll vid bennybildningen i samband med normal frakturläkning. Det är framförallt BMP-2 och BMP-7 som hittills tilldragit sig intresse som substitut för att inducera nytt ben. Båda finns nu i syntetiskt framställd form som kommersiellt tillgängliga produkter.
Genom att tillföra BMP-2 eller BMP-7 i hög dos hoppas man stimulera den kaskad av biologiska steg som behövs för en bra bennybildning. En av skillnaderna mot DBM, som innehåller många tillväxtfaktorer i lägre dos, är att man med rekombinant BMP endast tillför en tillväxtfaktor, men i hög dos. De exakta verkningsmekanismerna är inte helt kända men BMP förefaller verka genom rekrytering av mesenkymala stamceller som stimuleras till proliferation och differentiering till att bli benbildande. Sammantaget har kliniska studier visat en effekt på öppna tibiafrakturer, pseudarthroser samt ett antal andra indikationer som är i paritet med autologt ben.

Övriga tillväxtfaktorer
Det finns ett antal andra tillväxtfaktorer med känd eller sannolik beninducerande förmåga.
Till dessa räknas bl. a. PDGF (platetet derived growth factor), IGF (insulin like growth factor) och FGF (fibroblast growth factor). Den exakta funktionen för dessa faktorer i benbildningen är inte känd men för PDGF verkar det som om just denna faktor fungerar kemotaktiskt samt starkt angiogenetiskt. Faktorer av grundläggande betydelse för en framgångsrik benläkningsprocess.

Framtiden
Syntetiska bensubstitut med en mekanisk styrka respektive beninducerande effekt som är lika bra eller bättre än autologt ben finns redan nu som kommersiellt tillgängliga produkter. Det är knappast speciellt vågat att postulera att vi inom en snar framtid kommer att se en minskning i antalet bentransplantationer till förmån för väl fungerande syntetiska bensubstitut. Det som hittills hållit tillbaka användningen är traditionen att använda bentransplantat, den snabba delvis oöverskådliga utvecklingen av olika bensubstitut men också de höga priser som de nya syntetiska bensubstituten betingar.
Den snabba utvecklingen kommer att ställa stora krav på kliniska studier så att den accelererande produktutvecklingen åtföljs av bra studier för att värdera effekten samt för att identifiera lämpliga indikationer.

Sune Larsson är professor och överläkare vid Ortopediska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala

Referenslista på begäran från författaren.

© Copyright Ortopediskt Magasin.