Implantaten är makroporös för att tillåta jämförelser av fyllnadsmaterial.

1993 skrev jag ett öppet brev till SOF i Ortopediskt Magasin och pekade på den etiska dimensionen runt protesprövning. (3) Clinical Orthopaedics (Nr 378, September 2000) har ägnat ett stort avsnitt åt etik, bl. a. rörande introduktionen av nya proteser och implantat. Det är intressant läsning och rekommenderas varmt.
Nationalregistren visar, att vi nu sannerligen är fångar i vår egen framgång: Hur skall man med register på rimlig tid visa att en ny protes är bättre än dagens bästa proteser? Det går knappast. Registersiffrorna får dock inte förleda till tron att det inte längre finns några reella problem; vi har de unga patienterna, patienter med bendefekter, revisionsfallen, alla fastsittande proteser med osteolys, och de kommer att finnas hos oss under överskådlig tid.
Protesforskningen i Sverige har under 90-talet helt dominerats av radiostereometri (RSA), och det är följdriktigt, att denna metod nu betraktas som ”gold standard” vid utvärdering av nya proteser. Samtidigt vore det olyckligt om den kliniska implantatforskningen slutade med RSA. Jag skulle vilja föra argumentet, att RSA är för lågupplösande för att ge svar på framtidens biologiska frågeställningar och att den bör kompletteras med metoder som har förutsättningar att studera biologin – på människa! - eftersom det är den biologiska värdorganismen som avgör om ett implantat kommer att sitta kvar eller lossna.

Begränsningar med RSA
RSA är en oerhört imponerande teknik med tanke på att man gör mätningar in vivo. Metodologiskt sett är dock RSA inget annat än en matematisk analys av rent mekaniska skeenden, vilka i sin tur kan ha biologiska orsaker; RSA tillåter alltså inga direkta biologiska observationer utan enbart deduktioner (eller hypoteser eller i värsta fall spekulationer). Detta skulle inte innebära några problem, om RSA-resultat direkt kunde översättas i morfologiska termer. Så har dock inte varit fallet i de fåtaliga försök som hittills gjorts för att korrelera migration och histologi (9, 10), men tyvärr har intresset att överbroa klyftan mellan RSA och biologi varit svalt.
Med RSA har man definierat vad som är illavarslande tecken: Kontinuerlig respektive ”alltför stor” tidig migration. Resten - flertalet patienter – utgörs av ”goda” migrationsmönster och har implicit god långtidsprognos – detta omvända resonemang är en arbetshypotes, som av naturliga skäl ännu inte är ledd i bevis! Ett fundamentalt tolkningsbekymmer är att RSA enbart kan säga att det kommer att gå illa men inte varför (och faktiskt inte heller varför det kommer att gå bra). (4)

Kirurgin ”för bra”
Ännu ett bekymmer med RSA-tekniken är att kirurgin är på väg att bli så god, att båda patientgrupperna i en jämförande studie mycket väl kan hamna i det goda migrationsmönstret, och det blir därmed ogörligt att visa att försöksgruppen är bättre. En synnerligen imponerande studie av Hilding och medarbetare (1) bär syn för sägen. Man skulle i förlängningen tvingas undergruppera resultaten i ”adekvat” och ”alldeles extra adekvat”. Vilka slutsatser kan man då egentligen dra?
Det RSA-forskningen har aktualiserat på nytt är implantatinläkningen, även om man formulerar saken tvärtom: Lossning börjar tidigt (= protesen läkte aldrig fast). Men man kan fortfarande inte säga varför: Är det kirurgens fel, eller protesens, eller har patienten en genetiskt betingad oförmåga att läka fast implantatet? Detta är fundamentala frågor för framtiden, eftersom de fordrar olika angreppssätt.

Framtida frågor
I molekylärbiologins era är det svårt att tro, att man inte kommer att försöka göra rent biologiska manipulationer: Man vill snabba på inläkningen, styra den mot en biologiskt definierad interface-morfologi, göra den mindre kirurgberoende, hantera svåra bendefekter. Till det kommer att användas nya implantatytor, tillväxtfaktorer, bensubstitut dopade med proteiner och kanske även cellinjer. Detta är en oerhört spännande utveckling, men här behövs metoder som tillåter standardiserade biologiska jämförelser, och för detta fordras ett nytt synsätt: Man måste kunna visa, att det nya är bättre och värt att ta till sig, inte bara likvärdigt eller sämre.

Hur gå vidare?
Djurförsök förefaller vara den logiska lösningen, men man bör minnas att de ofta ger alltför optimistiska signaler, både på grund av att försöksdjur till skillnad från våra patienter är unga och friska och att den mänskliga patologin sällan går att reproducera i en djurmodell. (5) Exempel på detta är benpackning med allograft, där djurförsök beskriver fullständig inläkning på några månader, medan i de flesta fall på människa kvarvarande graft kan ses många år efter operationen. (8) Vidare: Tillsats av tillväxtfaktorn OP-1 på råtta antyder en positiv inverkan på transplantatinläkningen, (11) medan OP-1 kliniskt har gett sämre resultat än i kontrollgruppen. (2) Den senare studien är viktig genom att demonstrera dilemmat med en biologiskt lågupplösande metod som RSA: Man kan inte säga varför OP-1-gruppen fallerade, samtidigt som man har svårt att göra en ny, men egentligen berättigad, studie, eftersom konskvenserna för patienterna (= revision) är så stora.
Man kan naturligtvis inte vända detta resonemang till dess motsats och sluta med all protesforskning för att inte riskera misslyckanden. Ökande komplexitet i frågeställningarna bör dock mötas med mer högupplösande analysmetoder. Jag menar, att det fordras direkt observation av biologiska reaktioner på människa, alltså i relevant vävnad i relevant species, med metoder som kortsluter inverkan av kirurgens hantverksmässiga ojämnhet, av kommersiell påverkan, av gruppstatistik, och om möjligt renodlar jämförelsen mellan kontroll- och försökssituation i samma individ.

Humanförsök
Går det att göra humana experiment? Ställer folk upp? Hur stora är riskerna? Var kommer etik in i bilden?
Etik kommer in på många ställen. Först och främst måste vi inse, att vi faktiskt har en fungerande teknologi redan idag. Vi har lämnat pionjärstadiet bakom oss och lockas nu fingra på det biololgiskt möjliga. Gränsen mellan studium av en fundamental klinisk frågeställning och vetenskaplig klåfingrighet är inte skarp, och ansvaret för att den upprätthålls vilar helt på försöksledaren. Analysmetoden avlastar inte ansvaret.
Varje gruppjämförelse riskerar att ge ett negativt utfall. Det ingår i förutsättningarna. Konsekvensen kan därför bli helt onödiga revisioner, vilket är katastrofalt för de enskilda patienterna och dyrt för samhället. (6) Detta leder till frågan om en åldersgräns, ovanför vilken patienter borde befrias från kliniskt experimenterande.
Ett annat fundamentalt etiskt krav är att en frågeställning bör utvärderas med metoder som har förutsättningar att besvara den (vi har frågan, men har vi nytta av metoden?). Man kan också diskutera etiken i att göra en RSA-studie utan någon annan egentlig frågeställning än ”att se hur det går”, ofta som ett beställningsjobb för en protesfirma. Här har vi metoden, men har vi nytta av svaret?
Vilka etiska krav måste ställas på en kliniskt experimentell metod? Den måste kunna ge svar på basala frågor. Den måste vara komplikationsfri och ge ett minimum av obehag. Den får inte riskera resultatet av en tidigare gjord operation.
Jag har som en konsekvens av mitt förra brev i Ortopediskt Magasin omsatt mina synpunkter i ett kliniskt experimentellt projekt, som nu har pågått i drygt 1 år i samarbete med ortopediska kliniken, MAS. (7) Principen är, att på frivilliga patienter, som förutsägbart skall opereras vid två tillfällen (exempelvis bilateral knäartros) , vid operation 1 sätta in två implantat i anslutning till det ställe där operation 2 skall äga rum. Genom att variera en enda förutsättning (t.ex. olika implantatmaterial, olika fyllnadsmaterial i implantatporerna, olika orientering i rymden), kan benreaktionerna studeras med histologi och jämföras i samma individ. Successivt byggs därmed en kunskapsbank upp runt olika inläkningsförhållanden, vilken i sin tur kan leda till en alternativ utformning av implantatytorna för andra frågeställningar.
Dessa implantat har tillverkats och skänkts av SulzerMedica för detta projekt och har just nu en speciell makrostruktur för vissa frågeställningar. Docent Åke Carlsson i Malmö och jag har tillsammans opererat 19 patienter sedan september 1999, och sammanlagt 7 par implantat har tagits ut. Det för närvarande viktigaste att redovisa är att ingen patient haft några sårkomplikationer och att ingen har upplevt något obehag av det lilla ingreppet. Därmed besvaras en etiskt viktig fråga, nämligen den om obehag och säkerhet.
Min erfarenhet är, att patienter är oerhört intresserade av försök som detta, att de gärna vill bidra till kunskapsutvecklingen och att få avböjer att delta. Jag ser därför framtiden an med spänning, för med denna princip kommer vi att ha möjlighet att med oöverträffad upplösning verkligen göra standardiserade jämförelser av olika implantatytor, bensubstitut, beninducerande substanser etc.. Det fördelaktiga är också, att även om försökssituationen skulle visa sig vara sämre än kontrollsituationen, har detta ingen konsekvens för patienten i form av en revision eller liknande drastisk åtgärd.

Etik
Det finns en grundläggande skillnad i den etiska frågeställningen i detta fall och den traditionella gruppjämförelsen. I den senare måste patienten ta ställning till om han vill opereras med en konventionell metod eller en ny (vilken han naturligtvis inte kan värdera) – dvs. i vågskålen ligger risken för ett kliniskt misslyckande med stora konsekvenser. Man riskerar alltså att göra ”illa”. I det förra fallet riskeras inget operationsresultat; någon annan operationsmetod än klinikens konventionella används inte, utan i detta fall gäller frågan obehag (smärta) och säkerhet (risk för lokala komplikationer) på ett annat ställe. Både i operation 1 och 2 gör man ”gott”. Trots att det egentligen är svårt att se denna metod som mer experimentell än vilken RSA-studie som helst, betraktas dock troligen RSA som en icke-experimentell metod, eftersom man använder riktiga proteser. Detta tror jag är ordets makt över tanken. Använda på rätt frågor menar jag, att experimentella implantat fyller en plats i forskningen och att de bör föregå RSA-utvärdering.
Några etablerade metoder för humanförsök finns inte, och jag vill därför föreslå, att detta protokoll diskuteras som en ny standard inom implantatforskningen, vilken skulle kunna användas på några få ställen med resurser och analysmöjligheter.
Jag efterlyser också ett möte - kanske en konsensuskonferens – som avhandlar metoder inom protesforskningen, med deras fördelar och begränsningar.

Författaren:Lars Linder är professor och överläkare vid ortopedkliniken, Länssjukhuset, Gävle.

Referenser
1. Hilding M, Ryd L, Toksvig-Larsen S, Aspenberg P: Clodronate prevents prosthetic migration. Acta Orthop Scand 2000; 71: 553-557.
2. Höstner J, Kärrholm J, Hultmark P: Early failures after femoral revisions using ground allograft bone mixed with OP-1. Poster vid SOF-mötet i Växjö, 5-8 september 2000.
3. Linder L: Ställ högre krav på utvecklingen av nya proteser! Ortopediskt Magasin 1993;3:6-7.
4. Linder L: Implant stability, histology, RSA and wear – more critical questions are needed. Acta Orthop Scand 1994; 65: 654-658.
5. Linder L: Boneloc – the Christansen experience revisited. (Editorial). Acta Orthop. Scand., 1995; 66: 205-206.
6. Linder L: Failed innovations – no concern of ours? (Editorial). Acta Orthop. Scand. 1996; 67: 113-114.
7. Linder L: CHIP – Comparable Human Implants Protocol. Poster vid SOF-mötet i Växjö, 6-8 september 2000.
8. Linder L: Cancellous impaction grafting in the human femur. Acta Orthop Scand 2000; 71: 543-552.
9. Nilsson KG, Kärrholm J, Linder L: Femoral component migration in total knee arthroplasty: Randommized study comparing cemented and uncemented fixation of the Miller-Galante I design. J. Orthop Research 1995; 13: 347-356.
10. Ryd L and Linder L: On the correlation between micromotion and histology of the bone-cement interface. J. Arthroplasty 1989; 4: 303-309.
11. Tägil, M: The morselized and impacted bone graft. Acta Orthop Scand (Suppl. 290) 2000: 1-40.

---